{0}------------------------------------------------ # **Meilensteine der Rheumatologie** #### Z Rheumatol 2022 81:692–698 Angenommen: 14. Juni 2022 Online publiziert: 25. August 2022 © The Author(s), under exclusive licence to Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2022 ### **Redaktion** Bernhard Manger, Erlangen Image /page/0/Picture/6 description: The image shows a gray square button with rounded corners. Inside the button, there is a circular icon with a dark gray fill at the top, resembling a silhouette of a person or an abstract shape. Below the icon, there are two lines of text in a smaller font size that read "Check for updates". # **Geschichte der reaktiven Arthritis. Historische Meilensteine und Zukunft** #### H. Zeidler Medizinische Hochschule Hannover, Hannover, Deutschland #### **Zusammenfassung** Die Einführung der Bezeichnung reaktive Arthritis (ReA) für die nach Infektion mit Yersinia enterocolitica beobachtete Gelenkentzündung, bei der "ein ursächlicher Erreger nicht aus der Gelenkflüssigkeit isoliert werden kann", und die Assoziation mit dem HLA-B27 waren die historischen Wegmarken für eine neue Klassifikation und Zuordnung zu den Spondyloarthritiden (SpA). Die 1976 vorgeschlagene Unterteilung in postinfektiöse und reaktive Arthritiden erfuhr in den 1990er-Jahren durch Untersuchungen mit der neu verfügbaren molekularbiologischen Methode der Polymerasekettenreaktion eine Relativierung. Aus Gelenkproben von Patienten mit ReA konnten mikrobielle Produkte identifiziert werden. Deshalb wurde vorgeschlagen, die Unterscheidung zwischen den beiden Erkrankungsgruppen aufzugeben und für beide den Begriff "ReA" vorzuziehen. Daraus ist eine terminologische und nosologische Problematik entstanden. Einerseits existieren Klassifikations- und Diagnosekriterien für die klassische HLA-B27-assoziierte ReA, die der SpA zugeordnet und allgemein akzeptiert sind. Andererseits sind eine zunehmende Zahl von bakteriellen Erregern, Viren, Amöben, Helminthen, aber auch antivirale und antibakterielle Impfungen als Auslöser einer Arthritis beschrieben, die unter der Bezeichnung ReA publiziert wurden. Seit dem Beginn der SARS-CoV-2-Pandemie werden Fälle einer akuten Post-COVID-19- Arthritis beschrieben, die wegen der vergleichbaren klinischen Merkmale ebenfalls als ReA klassifiziert wurden. #### **Schlüsselwörter** Postinfektiöse Arthritis · Post-COVID-19-Arthritis · Sexually acquired reactive arthritis · Antibiotische Kombinationstherapie · Biologika Das Reiter-Syndrom war im 20. Jahrhundert lange Zeit die vorherrschende Krankheitsbeschreibung für eine Arthritis im Anschluss an einen bakteriellen Harnwegsoder Darminfekt mit der Trias aus Urethritis, Konjunktivitis und Arthritis. Die Bezeichnung Reiter-Syndrom hat sich in Lehrbüchern und Publikationen bis in jüngste Zeit gehalten, obwohl bereits 2000 wegen der Nazi-Vergangenheit von Hans Reiter vorgeschlagen wurde, sie nicht mehr zu verwenden [1–3]. Erst die Einführung der Bezeichnung reaktive Arthritis(ReA)für die nach Infektion mit Yersinia enterocolitica beobachtete Gelenkentzündung und die Assoziation mit dem HLA-B27 (Humanen- Leukozyten-Antigen B27) waren die entscheidenden Wegmarken für eine neue Klassifikation und spätere Zuordnung des einstigen Reiter-Syndroms zu den Spondyloarthritiden (SpA) [4, 5]. Im Folgenden werden die historischen Meilensteine in der Beschreibung der ReA aufgezeigt und die Tendenz, auch postinfektiöse Arthritiden der ReA zuzurechnen. Die für die Meilensteine der ReA prägenden Forschergruppen kamen überwiegend aus Europa (. **Tab. 1**). Erst molekularbiologische Untersuchungen, an denen auch meine Arbeitsgruppe maßgeblich beteiligt war, haben durch den intraartikulären Nachweis vonErregersubstanzenein neues pathoge- Image /page/0/Picture/16 description: The image is a QR code. The code is black and white and has the typical square shape with smaller squares and patterns inside. There are three larger squares in three of the corners. QR-Code scannen& Beitragonline lesen {1}------------------------------------------------ | Tab. 1 | Meilensteine der Historie der reaktiven Arthritis (Literatur im Text) | | |--------------------------------|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------| | Autor | Forschergruppe | Mitteilung | | Ahvonen et al. 1964 | University of Helsinki und Central Public Health Laborato- ry, Helsinki, Finland | Definition der ReA als flüchtige nichteitrige Arthritis mit akutem Beginn, die sich kurz nach oder während einer Infektion anderswo im Körper entwickelt | | Aho et al. 1973 | University of Helsinki und Central Public Health Laborato- ry, Helsinki, Finland | Nachweis des HLA-B27 in 20 von 21 Fällen einer Yersinien-ReA | | Aho et al. 1976 | University of Helsinki und Central Public Health Laborato- ry, Helsinki, Finland | Modifikation der Definition der ReA als akute Arthritis, bei der „ein ursächlicher Erreger nicht aus der Gelenkflüssigkeit isoliert werden kann“ | | Dumond 1976 | Division of Immunology, Kennedy Institute of Rheumatol- ogy, London, England | Einteilung der durch eine Infektion verursachten Arthritiden in infektiös, postinfektiös und reaktiv | | Keat et al. 1987 | Department of Rheumatology, Westminster Hospital, London, und Division of Sexually Transmitted Diseases, Clinical Research Centre, Harrow, Middlesex, England | Nachweis mittels eines fluoreszeinmarkierten monoklonalen Antikörpers gegen Chlamydia trachomatis ( C.tr. ) von typischen Chlamydien-Elementarkörperchen im Gelenkmaterial von 5 Patienten mit SARA | | Keat et al. 1988 | Department of Haematology, Charing Cross Hospital Me- dical School, und Kennedy Institute of Rheumatology, und Department of Genitourinary Medicine, West Lon- don Hospital, und Department of Clinical Microbiology, University College Hospital, London, England | Beschreibung von SARA gehäuft bei HLA-B27-positiven Patienten als Folge einer urogenitalen Infektion mit C.tr | | Wollenhaupt et al. 1989 | Abteilung Rheumatologie (Leiter: Prof. Dr. H. Zeidler), Zentrum Innere Medizin und Dermatologie der Medi- zinischen Hochschule Hannover, und Abteilung für En- dokrinologie und Rheumatologie, Medizinische Klinik und Poliklinik, Institut für Medizinische Mikrobiologie und Virologie und Institut für Blutgerinnungswesen und Transfusionsmedizin der Universität Düsseldorf | Klinische und serologische Charakterisierung der durch C.tr. verursachten Chlamydien-induzierten Arthritis | | Dougados et al. 1991 | René Descartes University, Hpital Cochin, Paris, France, und Experten aus Belgien, Deutschland, England, Holland Italien und Schweden | ReA als Untergruppe der SpA in die Klassifikationskriterien der European Spondyloarthropathy Study Group (ESSG) integriert | | Taylor-Robinson et al. 1992 | Division of Sexually Transmitted Diseases, Clinical Re- search Centre, Harrow, Middlesex, und Department of Rheumatology, Westminster Hospital, London, England | Nachweis von C.tr. -DNA in Gelenken von Patienten mit ReA | | Hammer et al. 1992 | Abteilung Rheumatologie (Leiter: Prof. Dr. H. Zeidler), Zentrum Innere Medizin und Dermatologie der Medizini- schen Hochschule Hannover, Deutschland | C.tr. ribosomale RNA in Gelenken von Patienten mit Chlamy- dien-induzierter Arthritis und undifferenzierter Arthritis | | Kuipers et al. 1998 | Abteilung Rheumatologie (Leiter: Prof. Dr. H. Zeidler), Zentrum Innere Medizin und Dermatologie der Medizini- schen Hochschule Hannover, Deutschland | Nachweis chlamydialer DNA in einer Präparation von peripheren Leukozyten von 2 Patienten mit Chlamydien-induzierter ReA | | Hannu et al. 1999 | Department of Medicine, Division of Rheumatology, Hel- sinki University Central Hospital and Haartman Institute, Department of Virology, University of Helsinki, Helsinki, Finland | Chlamydia pneumoniae ( C.pn. ) in einer größeren serologischen Studie bei Patienten mit ReA als auslösender Erreger beschrieben vergleichbar der bekannten postenteritischen ReA | | Gérard et al. 2000 | Department of Immunology and Microbiology, Wayne State University School of Medicine, Detroit, und Depart- ment of Medicine, Division of Rheumatology, University of Pennsylvania School of Medicine and Medical Research Service, Department of Veterans Affairs Medical Center, Philadelphia, U.S.A. Arthritis and Rheumatism Branch, NIAMS, National Institutes of Health, Bethesda, MD, U.S.A. | Nachweis von chlamydialer ribosomaler RNA und „messenger RNA“ von verschiedenen C.pn. -Genen als Beweis für die Persistenz und Vitalität in der Synovialis | | Braun et al. 2000 | Rheumatologie, Klinikum Benjamin Franklin, Freie Unive- rität, und Deutsches Rheumaforschungszentrum, Berlin | Vorläufige, nicht validierte Kriterien für die Diagnose der ReA | | Dreses-Werringloer et al. 2001 | Abteilung Rheumatologie (Leiter: Prof. Dr. H. Zeidler), Zentrum Innere Medizin und Dermatologie der Medizini- schen Hochschule Hannover, Deutschland | In vitro -Studie mit C.tr. infizierten mononukleären Zellen zeigt erfolgreiche Elimination der Erreger durch die Kombination von Rifampicin und Azithromycin | | Nash et al. 2005 | Rheumatology Research Unit, Nambour Hospital, Sunshi- ne Coast, Department of Medicine, University of Queens- land, Queensland, Australia | Einführung der Bezeichnung reaktive SpA | | Tab. 1 (Fortsetzung) | | | | Autor | Forschergruppe | Mitteilung | | Rudwaleit et al. 2011 | Abteilung Rheumatologie, Ev. Krankenhaus Hagen-Haspe,
Hagen, Deutschland | ReA 2011 als Sonderform in die Assessment of SpondyloAr-
thritis International Society(ESSG)-Klassifikationskriterien der
peripheren SpA aufgenommen | | Carter et al. 2010 | Department of Internal Medicine; Division of Rheuma-
tology; University of South Florida College of Medicine,
Tampa, U.S.A. | Positive Wirkung einer 6-monatigen Behandlung mit einer
antibiotischen Kombinationstherapie von Doxycyclin oder
Azithromycin, kombiniert mit Rifampin bei Patienten mit
chronischer Chlamydien-induzierter ReA | | Zeng et al. 2020 | Shenzhen Futian hospital for Rheumatic diseases, Futian
District, Shenzhen, Guangdong, China | Aktuelle Übersicht der Therapie der ReA mit Biologika | {2}------------------------------------------------ ## **Meilensteine der Rheumatologie** netisches Verständnis der ReA erschlossen (. **Tab. 1**). #### **Konzept der reaktiven Arthritis** Der Begriff ReA wurde 1969 eingeführt in einer Studie, die in Finnland Seren auf agglutinierende Antikörper gegen Yersinia enterocolitica untersuchte [4]. Darin wird die ReA als "kurzfristige, nicht eitrige" Arthritis definiert und in einer weiteren Publikation dann als akute Arthritis gekennzeichnet, bei der "ein ursächlicher Erreger nicht aus der Gelenkflüssigkeit isoliert werden kann" (. **Tab. 1**; [4, 6]). Diese Arthritis wird beschrieben als Entzündung mit akutem Beginn, die sich kurz nach oder während einer Infektion anderswo im Körper entwickelt und dem rheumatischen Fieber ähnelt, aber durch andere Faktorenverursachtist[4].AlsklinischeManifestationen der durch die Yersinien-Infektion verursachten akuten Arthritis sind ein Befall von 2 oder mehr Gelenken v. a. von Fingern, Knie und Sprunggelenk dokumentiert. Außerdem fanden sich als extraartikuläre Symptome eine Sakroiliitis, Rückenschmerzen, starke Myalgien, Erythema nodosum, Konjunktivitis, Iritis und fieberhafter Durchfall. Die Dauer der Arthritis betrug 1 Woche bis zu 5 Monate in den Fällen, in denen die Arthritis während des Nachbeobachtungszeitraums von 8 bis 11 Monaten abgeklungenwar. Gleichzeitig wird darauf hingewiesen, dass eine solche ReA bereits zuvor gelegentlichfür Infektionen mit Brucella, Shigella und Salmonella beschrieben wurde [4]. Kurz nach dem Bericht über die Assoziation des HLA-B27 bei ankylosierender Spondylitis wurde diese genetische Disposition auch für die reaktive Yersinien-Arthritis mitgeteilt [5, 7]. ### **"Sexually acquired reactive arthritis" und Chlamydieninduzierte ReA** Die nächsten Meilensteine in der Geschichte der ReA sind die Beschreibung der "sexually acquired reactive arthritis" (SARA) gehäuft bei HLA-B27-positiven Patienten als Folge einer urogenitalen Infektion mit Chlamydia trachomatis (C.tr.) und der Nachweis von typischen Chlamydien-Elementarkörperchen im Gelenkmaterial mittels eines fluoreszeinmarkierten monoklonalen Antikörpers gegen C.tr. bei Patienten mit SARA [8, 9]. Dieser eindeutige Nachweis von C.tr. als Ursache einer ReA veranlasste meine Arbeitsgruppe, anstelle von SARA die erregerdefinierte Bezeichnung Chlamydieninduzierte Arthritis [10, 11] in die Literatur einzuführen, die im Folgenden mit den Synonymen "Chlamydia-induced" ReA fortgeführt und als "Chlamydia-associated" ReA modifiziert wurde (z. B. [12, 13]). Wenig später zeigten molekulare Techniken auf der Grundlage der Polymerasekettenreaktion (PCR) das Vorhandensein spezifischer chlamydialer DNA in einer Präparation von peripheren Leukozyten sowie von chlamydialer DNA und RNA in Synovia- und Synovialisproben [14–17]. Diese Befunde weisen darauf hin, dass mononukleäre Zellen Chlamydien zum Gelenk transportieren können, wo sie in einem persistierenden Infektionszustand die Entzündung erzeugen. Schließlich wurde auch Chlamydia pneumoniae (C.pn.) nach vorangegangenen Fallberichten in einer größeren serologischen Studie mit Patienten mit ReA als auslösender Erreger beschrieben vergleichbar der bekannten postenteritischen ReA [18]. Übereinstimmend mit C.tr. konnten durch Nachweis von chlamydialen ribosomalen RNA-Operons und "messenger RNA" von verschiedenen C.pn.-Genen die Persistenz und Vitalität in der Synovialis bewiesen werden [19]. Bei C.-trachomatis-induzierter Arthritis wird der Organismus in infizierten Monozyten zum Gelenk transportiert, wo er sich in diesen Zellen innerhalb des Synovialgewebes einnistet, um eine Entzündung zu erzeugen. An dieser Stelle befinden sich die Bakterien im "persistenten" Infektionszustand, der so genannt wird, weil die Genexpression äußerst ungewöhnlich ist und den Entwicklungszyklus außer Kraft setzt. Teilweise Antibiotikaresistenz (nicht Resistenz) ist ebenfalls charakteristisch für Persistenz. #### **Diagnose- und Klassifikationskriterien** Erstmals wurden 1983 von Amor Diagnosekriterien formuliert und in einer nationalen Studie der Französischen Gesellschaft für Rheumatologie die Ergebnisse der über ein Jahr gesammelten 352 Fälle präsentiert [20, 21]; 50 % der ReA konnten keinem auslösenden Erreger zugeordnet werden. Das HLA-B27-Antigen war in 68 % positiv. Vorläufige, nicht validierte Kriterien für die Diagnose der ReA konnten als Konsens von internationalen Experten für wissenschaftliche Studien im Jahr 2000 veröffentlicht werden [22]. In 1991 wurde die ReA als Untergruppe der SpA in die Klassifikationskriterien der European Spondyloarthropathy Study {3}------------------------------------------------ | Tab. 2 | Assoziation zwischen Infektion und Arthritis [39] | | | | |--------|---------------------------------------------------|----------------------|------------------------------------------------|------------------| | Gruppe | Infektion bekannt | Organismus im Gelenk | Mikrobielle Produkte (z. B. Antigen) im Gelenk | Arthritissyndrom | | I | Ja | + | + | Infektiös | | II | Ja | - | + | Postinfektiös | | III | Ja | - | - | Reaktiv | | Tab. 3 Nachweis von Erregern und mikrobiellen Produkten in Gelenken von Patienten mit ReA und postinfektiösen Arthritiden [40, 41] | | | | | |------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|---------|-----|-----|--------| | Erreger | Antigen | DNA | RNA | Kultur | | Chlamydia trachomatis | + | + | +a | +/- | | Chlamydia pneumoniae | + | + | +b | – | | Yersinia enterocolitica | + | + | NU | – | | Yersinia pseudotuberculosis | + | - | NU | – | | Salmonella flexneri und sonnei | + | + | NU | – | | Salmonella typhimurium und enteriditis | + | + | NU | – | | Campylobacter jejuni | - | + | NU | – | | Ureaplasma urealyticum | + | + | - | + | | Borrelia burgdorferi | + | + | NU | + | | Tropheryma whippelii | + | + | NU | + | | DNA Desoxyribonukleinsäure, NU nicht untersucht, RNA Ribonukleinsäuren | | | | | Kurzlebige primäre ribosomale RNA-Transkripte und Boten-RNA (Zeichen der Vitalität) Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (Zeichen der Vitalität) Group (ESSG) integriert [23]. Damit erfolgten die seitdem übliche Zuordnung der HLA-B27 assoziierten ReA zu der Gruppe der SpA und die Bezeichnung als "reaktive SpA" [24]. Mit der Fortentwicklung der Klassifikationskriterien für die SpA wurde die ReA 2011 als Sonderform in die ASAS-Klassifikationskriterien der peripheren SpA aufgenommen [25]. Eine reaktive SpA besteht, wenn Arthritis/Enthesitis/Daktylitis innerhalb von 1 Monat nach einer vorangegangenen Infektion mit Symptomen von Urethritis/Zervizitis oder Durchfall auftreten. Die gelisteten Kriterien nennen eine begrenzte Zahl von auslösenden Infekten, sodass andere vorangegangene Infektionen durch z. B. Clostridium difcile, Calmette-Guerin-Bacillus, C.pn. und Mycoplasma pneumoniaenicht berücksichtigt sind, die wegen der Häufigkeit des HLA-B27 ebenfalls als Erreger der HLA-B27-assoziierten ReA zugeordneten werden müssen [26–29]. Entsprechend unvollständig und nicht mehr auf dem neuesten Forschungsstand sind evidenzbasierte Vorschläge zur Diagnostik [30, 31]. ## **Postinfektiöse und reaktive Arthritis** Anlässlich eines Symposiums der Weltgesundheitsorganisation wurden Arthritiden, die durch eine bekannte Infektion verursacht sind, in 3 Gruppen (infektiös, postinfektiös, reaktiv) eingeteilt entsprechend dem Nachweis von Erregern oder deren Bestandteilen im Gelenk (. **Tab. 2**; [32]). Diese Unterteilung in postinfektiös und reaktiv erfuhr jedoch in den 1990er-Jahren durch den Einsatz der neu verfügbaren molekularbiologischen Methode der PCR eine Relativierung. Aus Gelenkproben von Patienten mit durch verschiedene Erreger verursachter ReA konnten mikrobielle Produkte identifiziert werden (. **Tab. 3**; [33, 34]). Deshalb wurde vorgeschlagen, die Unterscheidung zwischen postinfektiöser Arthritis und ReA aufzugeben und für beide den Begriff "ReA" vorzuziehen [35]. Daraus ist eine terminologische und nosologische Problematik entstanden. Einerseits existieren Klassifikations- und Diagnosekriterien für die klassische HLA-B27-assoziierte ReA, die der SpA zugeordnet und allgemein akzeptiert sind. Andererseits sind eine zunehmende Zahl von bakteriellen Erregern, Viren, Amöben, Helminthen, aber auch antivirale und antibakterielle Impfungen als Auslöser einer Arthritis beschrieben, die unter der Bezeichnung ReA publiziert wurden[36, 37]. Ähnlichkeiten der Pathogenese, der klinischen Manifestationen, des oft selbst limitierenden Verlaufes, der Assoziation mit dem HLA-B27 in Einzelfällen und eines mit wenigen Ausnahmen (Microsporidia, Tropheryma whippelii, Calmette-Guerin-Bacillus, Entamoeba hartmanni) fehlenden kulturellen Nachweises im Gelenk sind die die maßgeblichen Gründe für die Zuordnung dieser nichtseptischen, postinfektiösen Arthritiden zur ReA [36–38]. Die Ausweitung im Gebrauch der Bezeichnung ReA in der Literatur widerspricht der allgemein akzeptierten Klassifikation als SpA, auch wenn aus historischer Sicht die ursprüngliche Unterscheidung zwischen reaktiven und postinfektiösen Arthritiden nicht mehr gerechtfertigt ist. Seit dem Beginn der SARS-CoV-2-Pandemie werden Fälle einer akuten Post-COVID-19-Arthritis beschrieben, die wegen der vergleichbaren klinischen Merkmale ebenfalls als ReA klassifiziert wurden [39, 40]. Die Häufigkeit des HLA-B27 in der Falldokumentation entspricht mit 36 % der bei einer Shigellen-ReA registrierten Rate [39, 41]. Dennoch bleibt die Zuordnung zur ReA fraglich, und es wird argumentiert, diese postvirale Arthritis als "SARS-CoV2 triggered akute Arthritis" oder "COVID-19 related Arthritis" zu bezeichnen [42]. ## **Therapie** Leitlinien für die Behandlung der ReA existieren bisher nicht. Die symptomatische Behandlung der ReA orientiert sich am Stadium der Krankheit [43, 44]. Zahlreiche Versuche einer Therapie der ReA mit verschiedenen Antibiotika brachten keinen Erfolg [45]. Wichtig war die Erkenntnis aus einer In-vitro-Studie, die eine mangelnde Elimination von Chlamydien durch eine antibiotische Monotherapie, aber erfolgreiche Elimination durch die Kombination von Rifampin und Azithromycin aufzeigte [46]. Folgerichtig führte eine 6-monatige Behandlung mit der antibiotischen Kombinationstherapie von Doxycyclin oder Azi {4}------------------------------------------------ Hier steht eine Anzeige. Image /page/4/Picture/1 description: The image shows the Springer logo, which consists of a chess knight icon to the left of the word "Springer". {5}------------------------------------------------ thromycin kombiniert mit Rifampin bei Patienten mit chronischer Chlamydien-induzierter ReA, alle PCR-positiv für C.tr. oder C.pn. in Blut oder Synovialmembran, zu einer höheren Ansprechrate von 63 % und einer kompletten Remission in 22 % im Vergleich zu Placebogruppe mit 20 % Ansprechrate bzw. 0 % Remission [47]. Es fehlen jedochweiterführende Studienfür eine Übertragbarkeit dieser Therapie auf Patienten mit einer Chlamydien-induzierten ReA, deren Diagnose sich nur auf klinische Daten und/oder auf eine positive Serologie bezieht. Studien zur Pathogenese der ReA sprechen für eine Th1- und Th17-dominierte Immunreaktion und zentrale Rolle der Zytokine TNF-α, IL-6 und der Achse IL-17/23 in der Vermittlung der Entzündung im Gelenk in der akuten und chronischen Phase der Erkrankung [48, 49]. Für die Gabe von TNF-Inhibitoren gab es zunächst theoretisches Bedenken wegen der möglichen Aktivierung persistierender Erreger, die sich aber nicht bestätigten. So existieren jetzt für die therapierefraktäre ReA positive Ergebnisse aus Fallberichten oder kleinen offenen klinischen Studien v. a. für TNF-Inhibitoren, aber auch für den Interleukin-6-Rezeptor-Antikörper Tocilizumab und den IL-17a monoklonalen Antikörper Secukinumab [49]. ## **Zukunft** Berichte über Koinfektionen mit Chlamydien, Mycoplasma hominis und Ureaplasma urealyticum bei Patienten mit postvenerischer ReA weisen auf einen ungedeckten Forschungsbedarf hin, der zum Verständnis der Natur und der Folgen von Koinfektionen für die Diagnostik, den klinischen Verlauf und die Behandlung der chlamydialen ReA und SpA führen kann [50]. Die zukünftige Erforschung der Erreger-Wirt-Interaktion in Beziehung zum Darmmikrobiom verspricht einen wichtigen Beitrag zur Klärung der Pathogenese der reaktiven SpA [51]. Evidenzbasierte, validierte Diagnoseund Klassifikationskriterien müssen entwickelt werden, die das gesamte Spektrum der heute bekannten Erreger der reaktiven SpA erfassen. Erforderlich sind auch weiterführende kontrollierte Therapiestudien, die, ausgehend von den jüngsten Erfahrungen zur Wirksamkeit einer antibiotischen Kombinationstherapie und von Biologika bei chronischer ReA, eine validierte Therapieempfehlung ermöglichen. Die erfolgreiche Therapie der axialen SpA mit Januskinaseinhibitoren könnte auch eine Option für die Therapie der chronischen ReA sein [52, 53]. #### **Fazit** Die ReA wurde initial als "kurzfristige, nicht eitrige" Arthritis definiert und danach als akuteArthritis gekennzeichnet,bei der "ein ursächlicher Erreger nicht aus der Gelenkflüssigkeit isoliert werden kann". Die Assoziation der posturethritischen und postenteritischen ReA mit dem HLA-B27 führte zur Einordnung in die Gruppe der SpA. Durch den Nachweis mikrobieller Produkte in Gelenkproben entstand eine Überlappung mit der Definition der postinfektiösen Arthritis, wodurch eine Vielzahl von bakteriellen Erregern, Viren, Amöben, Helminthen, aber auch antivirale und antibakterielle Impfungen als Auslöser unter der Bezeichnung ReA publiziert wurden. Daraus isteine terminologische und nosologische Problematik entstanden, die zukünftig geklärt werden muss. Validierte Klassifizierungs- und Diagnosekriterien sowie evidenzbasierte Behandlungsempfehlungen sind unerlässlich, um das Verständnis der ReA weiter voranzutreiben. #### **Korrespondenzadresse** Image /page/5/Picture/9 description: This image is a headshot of an older man with short, gray hair and glasses. He is wearing a dark suit jacket and a red and white patterned tie. He is smiling slightly and looking directly at the camera. The background is a plain, light gray color. **Prof. Dr. H. Zeidler** Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg Str. 1, 30625 Hannover, Deutschland zeidler.henning@mh-hannover.de Prof. Dr. H. Zeidler Ehm. Direktor der Klinik für Rheumatologie, Medizinische Hochschule Hannover, Deutschland ## **Einhaltung ethischer Richtlinien** **Interessenkonflikt.** H. Zeidler gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Für diesen Beitrag wurden vom Autor keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien. #### **Literatur** - 1. Wallace DJ, Weisman M (2000) Should a war criminal be rewarded with eponymous distinction?: the double life of hans reiter (1881–1969). J Clin Rheumatol6:49–54 - 2. Keynan Y, Rimar D (2008) Reactive arthritis—the appropriate name. IsrMedAssoc J10:256–258 - 3. Ng KL, Chua CB(2017) Reiter's syndrome postintravesicalBacillusCalmette-Guérininstillations.Asian JSurg40:163–165 - 4. Ahvonen P, Sievers K, Aho K (1969) Arthritis associated with Yersinia enterocolitica infection. Acta Rheumatol Scand15:232–253 - 5. Aho K, Ahvonen P, Lassus A (1973) HL—A antigen 27 and reactive arthritis. Lancet2(7821):157 - 6. Aho K, Ahvonen P, Lassus A et al (1976) Yersinia arthritis and related diseases: clinical and immunogenetic implications. In: Dumond Dc (Hrsg) Infection and immunology in the rheumatic diseases. Beadsworth, London, S341–344 - 7. Brewerton DA, Hart FD, Nicholls A (1973) Ankylosing spondylitis and HL–A 27. Lancet 1(7809):904–907 - 8. Keat A, Thomas B, Dixey J et al (1987) Chlamydia trachomatis and reactive arthritis: themissing link. Lancet1(8524):72–74 - 9. Keat AC, Maini RN, Nkwazi GC et al (1978) Role of chlamydia trachomatis and HLA-B27 in sexually acquired reactive arthritis. Br Med J 1(6113):605–607 - 10. Wollenhaupt HJ, Schneider C, Zeidler H et al(1989) Klinische und serologische Charakterisierung der Chlamydien-induzierten Arthritis. Dtsch Med Wochenschr114(50):1949–1954 - 11. Zeidler H, Wollenhaupt J (1991) Chlamydiainduced arthritis. In: Lipsky LE, Taurog JD (Hrsg) HLA-B27 Spondyloarthropathies. Elsevier, New York, S175–185 - 12. Silveira LH, Gutiérrez F, Scopelitis E et al (1993) Chlamydia-induced reactive arthritis. Rheum Dis ClinNorth Am19:351–362 - 13. Schumacher HR Jr (2000) Chlamydia-associated reactive arthritis. IsrMedAssoc J2:532–535 - 14. Taylor-Robinson D, Gilroy CB, Thomas BJ, Keat ACS (1992)Detectionof Chlamydia trachomatisDNA in joints of reactive arthritis patients by a polymerase chain reaction. Lancet340(8811):81–82 - 15. Hammer N, Nettelnbrecker E, Hopf S et al (1992) Chlamydial rRNA in the joints of patients with chlamydia-induced arthritis and undifferentiated arthritis. Clin Exp Rheumatol10:63–66 - 16. Bass S,Griffais R, KvienTKetal(1995)Amplification of plasmid and chromosome chlamydia DNA in synovial fluid of patientswith reactive arthritis and undifferentiated seronegative oligoarthropathies. Arthritis Rheum38:1005–1013 - 17. Kuipers JG, Jürgens-Saathoff B, Bialowons A et al (1998) Detection of Chlamydia trachomatis in peripheral blood leukocytes of reactive arthritis patients by polymerase chain reaction. Arthritis Rheum41:1894–1895 {6}------------------------------------------------ #### **Abstract** - 18. Hannu T, Puolakkainen M, Leirsalo-Repo M (1999) Chlamydia pneumoniae as a triggering infection in reactive arthritis. Rheumatology38:411–414 - 19. Gérard HC, Schumacher HR, El-Gabalawy H et al (2000) Chlamydia pneumoniae present in the human synovium are viable and metabolically active.MicrobPathog29:17–24 - 20. Amor B (1983) Reiter's syndrome and reactive arthritis. Clin Rheumatol2:315–319 - 21. Amor B, Bouchet H, Delrieu F (1983) Enquête nationale sur les arthrites réactionnelles de la Société Française de Rhumatologie. Rev Rhum Mal Osteoartic50:733–743 - 22. Braun J, KingsleyG,vanderHeijdeD,Sieper J(2000) On the difficulties of establishing a consensus on the definition of and diagnostic investigations for reactive arthritis. Results and discussion of a questionnaire prepared for the 4th International Workshop on Reactive Arthritis, Berlin, Germany, July3–6,1999. J Rheumatol27:2185–2192 - 23. Dougados M, van der Linden S, Juhlin R et al(1991) The European spondyloarthropathy study group preliminary criteriafor the classificationof spondyloarthropathy. Arthrits Rheum34:1218–1227 - 24. Nash P, Mease PJ, Braun J, van der Heijde D (2005) Seronegative spondyloarthropathies: to lump or split? Ann RheumDis64(Suppl2):ii9–13 - 25. Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewé R et al (2011) The Assessment of SpondyloArthritis International Society classification criteriafor peripheral spondyloarthritis and for spondyloarthritis in general. Ann RheumDis70:25–31 - 26. Hannu T, Puolakkainen M, Leirisalo-Repo M(1999) Chlamydia pneumoniae as a triggering infection in reactive arthritis. Rheumatology38:411–414 - 27. Legendre P, Lalande V, Eckert C et al (2016) Clostridium difficile associated reactive arthritis: case report and literature review. Anaerobe 38:76–80 - 28. Harjacek M, Ostojic J, Djakovic RO (2006) Juvenile spondyloarthropathies associated with Mycoplasma pneumoniae infection. Clin Rheumatol 25:470–475 - 29. Vasudeva S, Baffoe-Bonnie A (2018) Intravesical BCG therapy and side effects-case reports and a reviewofliterature.MycobactDis8:270 - 30. Sieper J, Rudwaleit M, Braun J, van der Heijde D (2002)Diagnosing reactivearthritis. Roleof clinical setting in the value of serologic and microbiologic assays. Arthritis Rheum46:319–327 - 31. Kuipers JG, Köhler L, Zeidler H (2002) Neue Aspekte bakteriologischer Errergerdiagnostik bei rheumatischen Erkrankungen. Z Rheumatol 61:378–388 - 32. Dumond DC (1976) Part II: principal evidence associating rheumatic diseases with microbial infection. In: Dumond Dc (Hrsg) Infection and immunology in the rheumatic diseases. Beadsworth, London, S95–96 - 33. Sibilia J, Limbach FX (2002) Reactive arthritis or chronic infectious arthritis? Ann Rheum Dis 61:580–587 - 34. Rihl M, Klos A, Köhler L, Kuipers JG(2006) Infection and musculoskeletal conditions: reactive arthritis. BestPract Res Clin Rheumatol20:1119–1137 - 35. Hannu T, Inman R, Granfors K, Leirisalo-Repo M (2006) Reactive arthritis or post-infectious arthritis? BestPract Res Clin Rheumatol20:419–433 - 36. García-Kutzbach A, Chacón-Súchite J, García-Ferrer H, Iraheta I (2018) Reactive arthritis: update 2018. Clin Rheumatol37:869–874 - 37. Zeidler H, Hudson AP (2021) Reactive arthritis update: spotlight on new and rare infectious ## **History of reactive arthritis. Historical milestones and future** The introduction of the term reactive arthritis (ReA) for the joint inflammation observed after infection with Yersinia enterocolitica, in which "a causative pathogen cannot be isolated from the synovial fluid", and the association with the HLA-B27 were the historical milestones for a new classification and assignment to the spondylarthritides (SpA). The division into postinfectious and reactive arthritis proposed in 1976 was put into perspective in the 1990s because of investigations with the newly available molecular biological method of the polymerase chain reaction. Microbial products could be identified from joint samples of patients with ReA. Therefore, it was proposed to abandon the distinction between the two groups of diseases and to prefer the term ReA for both. This created a terminological and nosological issue. On the one hand, there are generally accepted classification and diagnostic criteria for the classical HLA-B27-associated ReA that are assigned to SpA. On the other hand, an increasing number of bacterial pathogens, viruses, amoebas, helminths as well as antiviral and antibacterial vaccinations are described as triggers of arthritis, which have been published under the term ReA. Since the beginning of the SARS-CoV-2 pandemic, cases of acute post-COVID-19 arthritis have been described, which were also classified as ReA because of comparable clinical features. #### **Keywords** Postinfectious arthritis · Post-COVID-19 arthritis · Sexually acquired reactive arthritis · Combination antibiotics · Biologicals agents implicated as pathogens. Curr Rheumatol Rep23(533):7–11 - 38. Taniguchi Y, Nishikawa H, Yoshida T et al (2021) Expanding the spectrumof reactive arthritis(ReA): classicReAandinfection-relatedarthritisincluding poststreptococcal ReA,Poncet's disease, andiBCGinduced ReA. Rheumatol Int41:1387–1398 - 39. Kocyigit BF, Akyol A (2021) Reactive arthritis after COVID-19: a case-based review. Rheumatol Int 41:2031–2039 - 40. Zeidler H(2021) Post-COVID-19-Arthritis. Manifestation unter dem klinischen Bild einer reaktiven Arthritis.Z Rheumatol80:555–558 - 41. Hannu T, Mattila L, Siitonen A et al (2005) Reactive arthritis attributable to Shigella infection: a clinical and epidemiological nationwide study. Ann RheumDis64:594–598 - 42. Kobayashi S, Taniguchi Y, Kida I, Tamura N (2021) SARS-CoV2-triggered acute arthritis: viral arthritis rather than reactive arthritis. J Med Virol 93:6458–6459 - 43. Leirisalo-Repo M (2005) Reactive arthritis. Scand J Rheumatol34:251–259 - 44. Lucchino B, Spinelli FR, Perricone C et al (2019) Reactive arthritis: current treatment challenges and future perspectives. Clin Exp Rheumatol 37:1065–1076 - 45. Barber CE, Kim J, Inman RD et al (2013) Antibiotics for treatment of reactive arthritis: a systematic review andmeta-analysis. J Rheumatol40:916–928 - 46. Dreses-Werringloer U, Padubrin I, Zeidler H, Köhler I(2001) Effectof azithromycin and rifampin on the infection of Chlamydia trachomatis in vitro. AntimicrobAgents Chemother45:3001–3308 - 47. Carter JD, Espinoza LR, Inman RD et al (2010) Combination antibiotics as a treatment for chronic Chlamydia-induced reactive arthritis: a double-blind, placebo-controlled, prospective trial. Arthritis Rheum62:1298–1307 - 48. Eliçabe RJ, Di Genaro MS (2014) Immunopathogenesis of reactive arthritis: role of the cytokines. World JImmunol4:78–87 - 49. Zeng H, Luo B, Zhang Y et al (2020) Treatment of reactive arthritis with biological agents: a review. Biosci Rep40:BSR20191927 - 50. Zeidler H, Hudson AP (2016) Coinfection of Chlamydiae and other bacteria in reactive arthritis and spondyloarthritis: need for future research. Microorganisms4:30 - 51. Manasson J, Shen N, Garcia Ferrer HR (2018) Gut microbiota perturbations in reactive arthritis and postinfectious spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol70:242–254 - 52. Wendling D, Prati C, Chouk M, Verhoeven F (2020) Reactive arthritis: treatment challenges andfuture perspectives. Curr Rheumatol Rep22:29 - 53. Toussirot E (2022) The use of Janus Kinase inhibitors in axial spondyloarthritis: current insights.Pharmaceuticals15:270